Assessment of the doses received by the peripheral blood and circulating lymphocytes during radiotherapy treatments
Évaluation des doses reçues par le sang périphérique et les lymphocytes circulants lors de traitements par radiothérapie
Résumé
One of the major iatrogenic effects of radiotherapy is radiation-induced lymphopenia (RIL). This condition is characterized by a depletion of blood-circulating lymphocytes after irradiation, which can be profound and long-lasting. It occurs in a severe form in more than 40% of patients treated with radiotherapy for solid tumors. The recent combination of radiotherapy with anti-cancer immunotherapy is prompting a rethinking of radiotherapy to better account for the immune system in treatment planning. In this context, understanding and mitigating RIL represent essential avenues to efficiently implement “lymphocyte-sparing radiotherapy” or “immunologically fitted radiotherapy” strategies. This thesis presents a comprehensive review of recent advances and current knowledge in RIL. This section summarizes RIL's incidence, its impact on patient outcomes, and its prognostic factors. We also discuss the effects of irradiation on lymphoid organs and blood. To mitigate and understand the mechanisms of RIL, various tools have been developed in the literature. We critically compare these tools, which range in complexity and underlying assumptions, from simple blood dose estimation to sophisticated models incorporating dose-response relationships, homeostatic/repopulation mechanisms, and even immune compartment-tumor interactions. We propose leveraging mechanistic learning as a promising approach to link patient-specific data to population-level trends while maintaining interpretability. In this context, a framework named LymphoDose has been developed to stochastically estimate the dose received by peripheral blood or circulating lymphocytes during radiotherapy. This framework incorporates, for the first time, lymphocyte-specific circulation and homing dynamics in lymphoid organs, combined with peripheral blood circulation. Another novel aspect involves accounting for the low doses (referred to as out-of-field doses generated by patient scattering, head scattering, and leakage phenomena in this bi-compartmental model. The framework was initially applied to a cohort of 184 patients with brain tumors to statistically analyze the association between lymphocyte dose-volume histogram-based metrics calculated using LymphoDose and the incidence of severe RIL. This revealed two key findings: (i) Despite targeting cerebral regions, a significant contribution to the lymphocyte dose comes from the irradiation of head and neck lymphoid structures. This result contradicts the initial hypothesis that lymphocyte irradiation primarily occurs within the bloodstream. (ii) In this clinical scenario, the lymphocyte pool receives a mean dose of 528.9 ± 199 mGy, which is too low to fully explain the dramatic decrease in circulating lymphocyte numbers observed during and post-irradiation. Other factors linked to co-medication or indirect effects of radiotherapy mediated by myeloid-derived suppressor cells could play an important role. LymphoDose was then applied in the context of ultra-high dose rate irradiation to study whether a reduced dose to the immune system could contribute to the FLASH effect. We have shown that while a short irradiation duration can spare circulating blood compared to conventional irradiations, its ability to spare the lymphocyte pool was limited due to the high dose to lymphoid organs. As a perspective, we discuss an adaptation of the model and its application to thoracic cancer patients, comparing our framework to the EDIC (Effective Dose to Immune Cells) score widely used in the literature. An application to a larger cohort of lung cancer patients is currently underway to demonstrate the benefit of LymphoDose. We also share preliminary results from an ongoing clinical trial using biological dosimetry methods to estimate the dose received by peripheral blood lymphocytes in patients undergoing radiotherapy. These experimental results are critical for validating the relevance of our numerical model.
L’un des principaux effets iatrogènes de la radiothérapie est la lymphopénie radio-induite (RIL). Cet état se caractérise par une diminution du taux de lymphocytes circulants dans le sang après l’irradiation, qui peut être profonde et durable. Elle survient sous une forme grave chez plus de 40 % des patients traités par radiothérapie pour des tumeurs solides. La combinaison récente de la radiothérapie avec l’immunothérapie anticancéreuse conduit à repenser la radiothérapie pour mieux prendre en compte le système immunitaire dans la planification du traitement. Dans ce contexte, la compréhension et l’atténuation de la RIL représentent une voie essentielle pour mettre en œuvre efficacement des stratégies de “radiothérapie épargnant les lymphocytes”. La première partie de la thèse présente un examen des avancées récentes en matière de RIL. Cette section résume l’incidence clinique de la RIL, son impact sur la santé des patients et ses facteurs pronostiques. Afin d’atténuer et de comprendre les mécanismes de la RIL, des outils numériques ont été développés dans la littérature. Nous comparons de manière critique ces outils, dont la complexité et les hypothèses sous- jacentes varient, allant de la simple estimation de la dose au sang à des modèles bien plus sophistiqués.Nous proposons de tirer parti de l’apprentissage mécanistique comme une approche prometteuse pour relier les données spécifiques aux patients aux tendances observées à l’échelle de la population, tout en préservant l’interprétabilité. Dans ce contexte, un outil appelé LymphoDose a été développé pour estimer stochastiquement la dose reçue par le sang périphérique ainsi que par les lymphocytes circulants pendant la radiothérapie. Cet outil intègre la circula- tion spécifique des lymphocytes, combinée à celle du sang périphérique. De plus, ce modèle bi-compartimental prend en compte les faibles doses délivrées hors du champ d’irradiation. L’outil a d’abord été appliqué à une cohorte de 184 patients atteints de tumeurs cérébrales afin d’analyser statistiquement l’association entre des métriques issues de l’histogramme dose-volume du pool lymphocytaire calculées à l’aide de LymphoDose et l’incidence de la RIL sévère. Cette analyse a permis deux constatations essentielles : (i) bien que l’on cible les régions cérébrales, l’irradiation des structures lymphoïdes de la tête et du cou contribue de manière significative à la dose aux lymphocytes. Ce résultat contredit l’hypothèse initiale selon laquelle l’irradiation des lymphocytes se produit principalement dans la circulation sanguine ; (ii) dans ce scénario clinique, le pool de lymphocytes reçoit une dose moyenne de 528,9 ± 199 mGy, trop faible pour expliquer la diminution du nombre de lymphocytes circulants observée pendant et après l’irradiation. D’autres facteurs liés à la comédication ou aux effets indirects de la radiothérapie pourraient jouer un rôle important. LymphoDose a ensuite été appliqué dans le contexte de l’irradiation à ultra-haut débit de dose. Nous avons montré que, si une courte durée d’irradiation peut épargner le sang circulant par rapport aux irradiations conventionnelles, sa capacité à épargner le pool de lymphocytes reste limitée en raison de la dose élevée reçue par les organes lymphoïdes. Comme perspective, nous discutons d’une adaptation du modèle pour les patients atteints de cancers thoraciques, en comparant notre méthodologie au score EDIC (Effective Dose to Immune Cells), largement utilisé dans la littérature. Une application à une plus grande cohorte de patients atteints d’un cancer du poumon est en cours pour démontrer les avantages de LymphoDose. Nous partageons également les résultats préliminaires d’un essai clinique en cours, utilisant des méthodes de dosimétrie biologique pour estimer la dose reçue par les lymphocytes du sang périphérique. Ces résultats expérimentaux sont essentiels pour valider notre modèle numérique.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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