Rôle de l’inflammasome NLRP3 dans l’immunodépression induite par le sepsis : étude chez les patients de réanimation - Thèses Université Claude Bernard Lyon 1
Thèse Année : 2023

Role of the NLRP3 inflammasome in sepsis-induced immunosuppression : study in intensive care patients

Rôle de l’inflammasome NLRP3 dans l’immunodépression induite par le sepsis : étude chez les patients de réanimation

Résumé

Sepsis stands as a pressing global health concern, exerting a significant toll on morbidity and mortality across the globe. Experts predict that the projected burden of sepsis on public health could make it "the quintessential medical disorder of the 21st century." In 2017, the World Health Organization (WHO) recognized the urgency of addressing sepsis as a paramount priority in public health. Sepsis involves the intricate interplay of inflammation and profound immunosuppression. Despite comprehensive elucidation of the primary mechanisms driving excessive inflammation and profound immunosuppression, a substantial gap in understanding persists concerning the intricate causal relationship uniting these dual facets within the same disease. Both mechanistic and temporal dimensions of this connection require further exploration. In the present study, leveraging parallels between cancer and sepsis concerning the mechanisms sustaining immunosuppression, a hypothesis emerged implicating NLRP3 in the induction of MDSCs. Through an array of distinct and complementary observational studies, novel tools tailored for clinical research were designed. These endeavors collectively illuminated the correlation between NLRP3 activation and the emergence of MDSC along with its accompanying immunosuppression. With ongoing work focusing on establishing a conclusive causal relationship through experimental models, there is potential to unravel the detrimental connection between persistent NLRP3-driven inflammation and MDSCs induction. This revelation opens avenues for innovative therapeutic strategies. The disruption of the link between enduring NLRP3-induced inflammation and MDSCs induction emerges as a promising approach. This could be achieved by intervening in the NLRP3 pathway or inhibiting MDSCs generation. Such therapeutic modalities, potentially guided by biomarkers scrutinized within the framework of this study, could manifest as a cornerstone of personalized medicine.
Le sepsis représente un problème de santé mondial ayant un impact significatif sur la morbidité et la mortalité à l'échelle planétaire. Les experts prévoient que l’impact du sepsis sur la santé publique pourrait en faire "la pathologie du 21e siècle". Ainsi, en 2017, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la nécessité urgente de considérer le sepsis comme une priorité majeure de la santé publique. Le sepsis est une condition complexe impliquant concomitamment une hyper-inflammation et une immunodépression marquée. Bien que les mécanismes à l'origine de ces dérégulations aient été partiellement décrits, il subsiste de nombreuses inconnues quant au lien causal entre ces deux facettes de la même maladie, tant en termes d'aspects mécanistiques que temporels. Dans le cadre de ce travail, en se basant sur des similitudes entre le cancer et le sepsis en ce qui concerne les mécanismes induisant un état d'immunodépression, nous avons formulé l'hypothèse que NLRP3 pourrait jouer un rôle dans l'induction des cellules suppressives myéloïdes (MDSCs) au cours du sepsis. À travers différentes études observationnelles distinctes et complémentaires, pour lesquelles nous avons développé de nouveaux outils adaptés à la recherche clinique, nous avons mis en évidence l'association entre l'activation de NLRP3 et l'apparition de MDSCs (ainsi que les marqueurs habituels de l’immunodépression). Après démonstration d'une causalité délétère dans des modèles expérimentaux (travail en cours), interrompre le lien entre l'inflammation persistante induite par NLRP3 et l'induction de MDSCs pourrait ouvrir de nouvelles voies pour des stratégies thérapeutiques, que ce soit en bloquant la voie NLRP3 ou en inhibant l'induction de MDSCs (stratégies thérapeutiques aujourd’hui disponibles dans d’autres circonstances cliniques). Ces thérapies pourraient reposer sur des biomarqueurs parmi ceux étudiés dans le cadre de cette étude, dans une approche de médecine personnalisée.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-04780174 , version 1

Citer

Rémy Coudereau. Rôle de l’inflammasome NLRP3 dans l’immunodépression induite par le sepsis : étude chez les patients de réanimation. Immunologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2023. Français. ⟨NNT : 2023LYO10206⟩. ⟨tel-04780174⟩
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